谁能率先获批上市？
2012年，在沙利度胺灾难发生50年后，时任FDA局长玛格丽特·汉鲍发表纪念文章，回顾这一事件，她说：
“沙利度胺悲剧导致历史性的改变，从此加强了政府对医疗产品开发的审查监管和科学的管理。”
的确如此。FDA的职责，是保障与美国民众生活息息相关的产品安全。说它权力之大，会影响到美国民众的生活和生死存亡，一点儿也不夸张。
对药企而言，也是如此。FDA公权力的另一层含义即在于，它掌握着所管辖的药物，能否上市的决定权。
一家药企花费了大量的人力物力财力，研发出一款药物，如果被FDA否决或延迟上市的话，药企要承受的后果同样是灾难性的。
FDA的决定，直接关系着很多临床阶段创新药公司的生死。从这个角度来说，药企与监管间的博弈，是天然存在的。
既得利益者的重重阻饶，急切寻求新药治病的汹涌民意，围绕金钱、权力、疾病与生命， FDA从未停止战斗。
随着国内创新药研发火热，越来越多满足临床未满足需求的产品出现。没有过去的经验可以参考，药企与监管站在各自立场上，摸索、沟通、较量甚至博弈。
这一点，在如今国产新冠口服药的研发中，似乎已经有所呈现。
01 明确的新冠药物获批标准
过去两天，旺山旺水／君实生物披露的新冠口服药VV116临床数据，成为市场焦点。
根据报告，在首次核酸检测阳性5日内，接受VV116治疗的患者核酸转阴时间为8.56天，而对照组为11.13天。看上去，结果还算不错。
作为这一临床试验主要研究团队，华山感染对这一结果也比较满意。在其公众号发布的文章，特意将“这是国产抗新冠病毒药物对奥密克戎感染者临床研究结果的首个同行评议报道”标粗，引人关注。
不过，该文章标粗的，还有一大段话：
本研究所纳入的样本量有限，所有受试者均未发展为重症或危重症。因此本研究未能收集到足够多的数据进一步分析VV116是否对于奥密克戎感染重症化具有预防作用，仅初步评价了非重症感染者中新冠病毒核酸转阴时间这个单一指标。
简单来说，就是这个数据虽然看上去不错，但指标过于单一，还是不够“严谨”的。的确如此。关于新冠治疗药物，监管层此前已经明确了研究标准。
2月份，CDE下发的《新型冠状病毒肺炎抗病毒新药临床试验技术指导原则（试行）》（以下简称“《原则》”），明确了新冠治疗药物的临床准则。
首先，《原则》明确了“研究对象”：最新的变种毒株。当前全球范围内流行的是奥密克戎毒株，那么一款新冠治疗药物要想获批上市，自然需要针对奥密克戎感染患者的临床研究。
其次，《原则》明确了临床设计标准。
针对轻症或普通患者，主要终点是优先“降低重症率、死亡率的指标”。这也是默沙东、辉瑞口服药研究的主要终点；
退而求其次的主要终点，是“促进临床恢复的有效性和安全性”，但需要严格明确临床恢复的标准。
针对重型或危重型患者，主要评价“降低死亡和呼吸衰竭等危急并发症发生的有效性和安全性”。
另外，根据《原则》，次要终点较多，包括病毒转阴的持续时间、耐药性检测、是否反弹等。对照上述《原则》，不管临床设计是否符合要求，VV116此次公布的临床数据，也只是达到了一个次要终点。
02 药企另辟蹊径的选择
上一次，VV116备受关注还是在4月份。
4月22日，旺山旺水／君实生物开启了一项VV116头对头对比辉瑞Paxlovid的三期临床试验。在外界看来，VV116敢于和已上市的最强新冠口服药直接对比，勇气可嘉。
不过，VV116头对头对比Paxlovid，勇气是投资者赋予的，药企真正关心的则是，能否以此加快VV116上市节奏。
按照常规的主要临床终点，VV116要想获批上市，大概率要到2023年。
今年2月份，旺山旺水／君实生物发起了VV116针对轻症患者的三期临床试验，地点为国内6个省市。根据临床披露信息，预估要到年底，也就是12月份才能完成2000人的临床试验。
临床节奏之所以缓慢，这当中也有些许无奈意味。国内疫苗接种率较高，加上医疗设施较为完善，奥密克戎的重症率并不高。
例如，我国台湾地区从今年1月1日到5月18日，累计感染人数为95.41万人，重症人数为483人，重症率为0.05%。
而从大陆省市披露的公开信息来看，重症率似乎更低。吉林由奥密克戎引起的重症+危重症率为0.34%；上海则更低。
这将极大增加药企研发新冠口服药的难度。
因为重症率极低，做出差异性的难度也会极大。如果入组受试者都没有出现重症例子，那么口服药是否具备疗效，也就无从考证，获批肯定是不可能的了。
为此，先声药业的3CL蛋白酶抑制剂，在常规临床之外，选择走向“无人区”：用于暴露后预防。
根据《原则》，这一适应症的主要终点相对容易，“暴露后预防感染的发病率”即可；但研发难度也更大，辉瑞的Paxlovid同样为3CL蛋白酶抑制剂，此前用于暴露后预防的研究以失败告终。
VV116头对头对比Paxlovid的三期临床试验，则直接换了个思路：
这一试验的主要终点，从常规的“症率、死亡率的指标”，替换为“促进临床恢复的有效性和安全性”以及“重症率、死亡率的指标”。
这也意味着，即便没有出现重症率等数据，但也可以通过其它数据，来证明VV116和Paxlovid之间的差异性。
另外，旺山旺水／君实生物还把常规的“双盲”试验，换成了“单盲”，这也会极大减少临床所需时间。
药企这么做的意图也不难猜。虽然Paxlovid获批较早，也不是针对奥密克戎，而是基于德尔塔开展的临床，但既然它能在国内获批上市，那么通过证明VV116不劣于Paxlovid，从而实现获批目的是否可行？
也正因此，在有人质疑VV116转阴时间不如Paxlovid高效时，“华山感染”公众号连夜删文更改“说法”，为的就是更清晰地表明，VV116不比Paxlovid差。
至于VV116相比Paxlovid，战斗力究竟如何，我们很快也能得到答案。
通过系列操作，这一临床预计将会很快完成。美国临床信息披露平台ClinicalTrials.gov显示，这项入组规模864人的临床试验，预计4月底就能结束。
另外，据网传瑞金医院交流信息，该临床有望在5月中旬公布中期分析结果，月底或下月初公布最终数据，以支持企业向更多监管机构提交上市申请。
谜底，即将揭晓。
03 药企与监管的博弈
需要注意的是，即便最终临床数据优异，监管是否会批准VV116上市，依然是个未知数。
实际上，对于主要临床终点是“降低死亡／重症率”是否难度太大这一问题，药企与监管早已有过沟通。
在一份3月份流传出来的交流纪要中，中国疾控中心流行病学首席专家吴尊友明确表示：
病毒载量不属于三期临床试验的主要指标，应当还是取决于对疾病严重情况的观察。病例在国内外都可以获得，需要与医院、医生进行联系合作。否则数据不全，药监局不受理。
所谓病毒载量，简单理解就是指病毒在人体内的含量。患者转阴时间等观察指标，都与病毒载量相关。
与重症率等指标相比，病毒载量的测定显然要简单得多。不过，病毒载量高低，对不同人的影响不同，因此用这一指标来评判新冠口服药的治疗，会有较大的局限性。
很显然，监管层并不希望放宽临床要求，国内不行，可以去海外。总而言之，要求不能降低。据媒体报道，吴尊友同时还表示，临床难做不应该是药监局降低审评标准的理由。
但如果从时间线来看，吴尊友的讲话在前，VV116与Paxlovid的临床试验在后。这期间，是否发生了某些微妙变化，外界并不得知。
话又说回来，不管如何都属正常。
在外界眼中，地位、权力如斯的FDA，不应该低头，因为皇冠会掉。但事实上，过去这么多年，FDA一直根据临床需求、临床试验数据做出动态的决定调整。
变或不变，制药的最终目的是为患者服务。
回到当前新冠口服药的研发，不管是药企还是监管，初衷都是为我们带来极具疗效的口服药，尽快终结这场疫情。
相信在监管和国内一众药企的努力下，我们很快能等到国产新冠口服药的上市。
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本文来自微信公众号“氨基财经”，作者：蔡九
